奔馳S350準配備了梅賽德斯-奔馳獨創的7擋自動變速器，換擋加速更加平滑柔順，有效確保了高標準的換擋舒適性。實際試駕過程中，這款變速器的換擋沖擊幾乎感覺不到，甚至可媲美無級變速器，與之相匹配的是另一個技術——直接換擋選擇系統，是位于轉向管柱上的選擋桿，這套系統也是借鑒自寶馬的7系。