奔馳 E 級車的安全配置十分豐富。

首先是安全輔助功能，配備了前后駐車雷達、360 度全景攝像頭、自適應巡航、自動駐車、三種駕駛模式、發動機啟停、可變轉向比、L2 級駕駛輔助系統、車道保持等。

主動安全配置方面，有防抱死制動系統、制動力分配系統、制動力輔助系統、牽引力控制系統、車身穩定控制系統、胎壓檢測系統，座椅提醒等。

安全氣囊數量眾多，標配了六個安全氣囊，包括主駕安全氣囊、副駕駛安全氣囊、前排側氣囊、側簾式安全氣囊，還有較為少見的前排中央氣囊，能在側向碰撞時避免主副駕駛位相互碰撞造成附加傷害。

此外，新一代奔馳 E 級搭載了 Dipilot 智能駕駛輔助系統，包含自適應巡航系統、車道偏離預警系統等超過 20 項駕駛輔助功能，配合博世最新的 ESP9.3 系統，為消費者提供全面的安全保護。

新增轉彎功能的主動式制動輔助系統，能及時發現前方停下的汽車和橫穿公路的路人，并在緊急情況下施加剎車力，有效避免或減輕碰撞程度，在汽車轉彎時也能發揮作用。